包集新闻网>健康养生>火上浇油,只是冰山一角—免疫治疗联合放疗,还有多少未解之谜?

火上浇油,只是冰山一角—免疫治疗联合放疗,还有多少未解之谜?

2019-11-04 08:40:04

免疫疗法结合放射治疗彻底改写了ⅲ期非手术肺癌的治疗模式。

免疫疗法和放射疗法的结合已成为家喻户晓的名字,特别是pd-l1抑制剂durvalumab(简称“ⅰ”类药物)与放射疗法相结合所取得的优异效果,彻底颠覆了ⅲ期非手术肺癌的临床治疗模式。在免疫治疗的ⅳ期肺癌战场上,也有许多证据表明放疗联合免疫治疗与更好的疗效有关[1]。

然而,放射疗法和免疫疗法的结合也是非常太平洋化的——像太平洋一样深远,现在揭示的只是冰山一角。放疗如何超越化疗和抗血管生成药物成为免疫疗法的最佳伙伴?仍然有未解之谜和探索空间。

1 1>2,在一起是为了彼此变得更好。

黄金搭档,1 1>2的组合,通常不会把一个人拖到另一个人身上。放射治疗和免疫治疗之间的关系实际上是一种相互发展、共同进步的关系。

首先,放射治疗是免疫治疗的方向。在机制上,放射治疗可以通过凋亡、坏死和自噬直接导致癌细胞死亡。死亡的癌细胞会释放特定的抗原,增加免疫细胞发现癌细胞的机会。即使它们没有死亡,辐射也会直接损害癌细胞的dna,还会导致新抗原出现。

这种使冷肿瘤变热和热肿瘤变热的可能性可能是放射疗法成为免疫疗法的黄金搭档的主要原因。科学家还发现了其他机制,如放射疗法激活先天免疫途径,如cgas-sting,增强T细胞的免疫活性,以及肿瘤微环境的积极调节[2]。

另一方面,免疫疗法也能解决一些制约放射治疗效果的瓶颈。例如,免疫疗法可以使肿瘤血管正常化,从而打破肿瘤常见的缺氧状态,使癌细胞对辐射更加敏感,并易于被放射治疗杀死[3]。肿瘤微环境中免疫细胞的激活也能增强放射治疗的致死性。

当然,硬币分为两个方面,放射疗法和免疫疗法结合在一起,还有不确定的因素。

例如,免疫细胞很容易被辐射杀死,那么辐射会在杀死癌细胞和释放新抗原的同时伤害友军吗?这种负面效应,加上前面免疫细胞活性的积极增强,最终会产生一个正数还是负数?

这种加法和减法不止一个。传统观点认为,辐射可以激活衰竭的淋巴结,但也有证据表明,淋巴结接受的总辐射剂量过高会影响患者的预后。在免疫疗法时代,这种效果显然需要进一步澄清。

放射疗法和免疫疗法面临的挑战或机遇可以说主要是由于机制层面的不确定性。毕竟,免疫疗法是新事物,放射疗法也有许多未解之谜。

谁先来,谁后走,多长时间?

用五个词,我们可以简单地总结放射治疗和免疫治疗未来发展的四个层次:时机、治疗周期、剂量、技术和标记物。这看起来很简单,但是每个单词背后的意思足以影响临床实践。

首先是时机。当太平洋试验用于治疗ⅲ期肺癌时,免疫疗法之后是同步放化疗,即序贯疗法(下图1)。然而,免疫疗法显然有不止一个进入市场的机会。它可以用作诱导疗法(下图2)或与放疗和化疗同时进行(下图3)[4]。

至于哪个模型是最好的,这取决于临床试验来给出答案。在二期试验中,分别采用第一和第三种方案的培布罗珠单抗和阿替唑单抗取得了[5-6]接近太平洋试验的短期疗效,患者1年生存率约为80%。

作为先驱,德沃卢玛显然不会满足于他的荣誉。太平洋系列试验的后续衍生研究正在继续探索免疫疗法和放疗及化疗的最佳时机组合。

首先是放疗和化疗的时机优化。由于临床实践中的各种原因,大多数患者接受序贯放化疗而不是同期太平洋试验放化疗。pacific-5和pacific-6试验将采用更接近实际的化疗、放疗和免疫巩固治疗模式。

免疫疗法的时机同样重要。在太平洋试验中,尽管试验中没有严格规定同步放化疗和免疫疗法之间的间隔,但数据显示,在同步放化疗后14天内开始durvalumab巩固治疗的患者,肿瘤进展的风险相对较低61%,[7]。

因此,pacific-2试验将探索前面提到的第一个方案,即免疫疗法和放化疗将同时进行。此外,这些新的测试也在治疗周期中进行了调整。治疗的总持续时间将超过一年的限制,直到患者病情好转[8]。这种改变会进一步提高疗效吗?

当然,辐射线也应该是正确的。

时间的重要性是毋庸置疑的,剂量也不小。这里提到的剂量包括放射治疗的总剂量和剂量分割方法。一些回顾性研究表明,放射治疗的总剂量超过某一阈值,这与局部晚期肺癌患者的不良预后有关[9-10]。

基于这一证据,当科学界探索放射疗法与免疫疗法相结合时,总剂量是可控的。然而,如何划分这些剂量是有争议的,临床前基础科学研究的结论是相当不一致的。

例如,研究表明,具有足够高辐射剂量的单次辐射可以将更多的T细胞募集到肿瘤部位,并增强局部疗效,[11];然而,当与ctla-4抑制剂联合使用时,大剂量分次放疗在激活远端效应和增强全身抗肿瘤反应方面更为优越,[12]。

这种看似矛盾的说法,却反映了放射治疗不同效果的研究现状,显然仍然与事实相去甚远。过去的经验可能会被新的实践推翻。例如,在激活远端效应方面,同时照射多个肿瘤病灶是否优于传统的原发病灶照射?这必须让证据说话。

新朋友,新指标,新愿景

接下来,让我们谈谈放射疗法。不同的定位技术、治疗概念和放射源使得今天的放射治疗技术蓬勃发展,但是这些不同类型的放射治疗对免疫系统的影响无法概括。可以想象这个问题会有多复杂。让我们举两个例子来说明它。

2016年,美国得克萨斯大学医学博士安德森癌症中心的中国科学家张玉娇教授提出了免疫疗法结合立体定向消融放射治疗(i-sabr)的概念。他认为立体定向放射治疗具有更精确的杀伤效果,并且在允许癌细胞释放新抗原并转化为“肿瘤内疫苗”方面优于传统放射治疗,[13。

从小规模实验来看,立体定向放射治疗后的免疫疗法确实比单独免疫疗法更有效,[14]。然而,大多数类似的测试仍处于早期阶段。i-sabr假说能否实现还有待观察。

新放射源对免疫系统的影响也不容忽视。一些研究表明,重离子放射疗法可能对树突状细胞有很强的激活作用,并且可以比质子放射疗法更好地控制肿瘤的原发灶和转移灶[15]。如果伴侣从树突细胞变成免疫检查点抑制剂,会发生什么?

最后,还有生化标志物的问题,这是困扰免疫治疗的一个大瓶颈:缺乏可靠的标志物来预测治疗前的疗效、筛选患者以及评估治疗期间和治疗后的副作用。当单独使用免疫疗法时,pd-l1表达水平和肿瘤突变负荷(tmb)等标记并不完美。

放射疗法的增加将使问题进一步复杂化,因为放射疗法的可靠生化标记比免疫疗法更少。预测哪些患者的肿瘤对辐射敏感?哪些患者只需要放疗和化疗,哪些患者需要放疗和化疗免疫治疗?有什么标志物可以预测副作用吗?有许多悬而未决的问题。

然而,增加放射疗法也可能提供一个新的视角。超声、ct和mr等影像检查可以分析肿瘤血管的灌注情况。如前所述,血管灌注的这种变化可能反映了放射疗法通过免疫疗法得到了增强,因此它有望成为一种全新的生化标志物[16]。

所以,机遇总是与挑战并存,只看到困难而不前进?放射疗法和免疫疗法的结合正在改写局部晚期肺癌的临床实践。然而,光停下来休息是不够的。各种优化探索都有几乎无限的挖掘可能性。

放射疗法和免疫疗法合作伙伴要经历多少风暴才能出名?肺癌的太平洋可能只是传说的开始。

参考:

1.谢维丹,李士伯,博纳兹扬k,等。既往放射治疗和pembrolizumab治疗非小细胞肺癌的临床活性和毒性:keynote-001第1期试验的二次分析[。柳叶刀肿瘤学,2017,18(7): 895-903。

2.王勇,邓w,李n,等。免疫疗法和放射疗法联合治疗癌症:当前的挑战和未来的方向[。药理学前沿,2018,9: 185。

3.王勇,刘振国,袁海,等。放射治疗与癌症免疫治疗的相互作用。[。临床癌症研究,2019,25(6): 1709-1717。

4.杨海,金涛,李敏,等。免疫疗法和放射疗法在非小细胞肺癌中的协同效应:当前临床试验和未来挑战[。精密临床医学,2019,2(1): 57-70。

5.林世海,林永英,莫怡,等。阿替唑单抗联合放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的ⅱ期试验[。临床肿瘤学杂志,2019,37(15_suppl): 8512。

6.杜伦,阿都拉斯,萨迪克,阿,等。合并pembrolizumab的同步放化疗治疗不能切除的ⅲ期非小细胞肺癌患者的ⅱ期试验:胡塞尔癌症研究网络LUN 14-179[。临床肿瘤学杂志,2018,36(15_suppl): 8500。

7.布拉德利j . d .,nishio m,okamoto i,等. pacific-2:对不可切除的ⅲ期非小细胞肺癌患者同时进行durvalumab和铂类放化疗的3期研究,[j .临床肿瘤学杂志,2019,37(15_suppl): tps8573。

8.faivre-finn c,spigel d r,安森s,等. 1363基于从放射治疗完成到在paci fic的pts中使用durvalumab或安慰剂随机分组的时间的疗效和安全性评估.肿瘤学年鉴,2018,29(suppl_8): mdy291。

9.bradley j d,hu c,komaki r u,等。rtog 0617的长期结果:标准剂量与高剂量适形放化疗的随机3期比较/-西妥昔单抗治疗ⅲ期非小细胞肺癌[。国际放射肿瘤学杂志生物学物理学,2017,99(2): s105。

10.引用该论文李建杰,鲁绍文,张德良,等。放射剂量对宿主免疫系统对肿瘤控制和ⅲ期非小细胞肺癌患者生存的影响。[。国际放射肿瘤学杂志生物学物理学,2019。

11.b16黑色素瘤的局部放射治疗增加了肿瘤抗原特异性效应细胞的产生,这些效应细胞被输送到肿瘤[。免疫学杂志,2005,174(12): 7516-7523。

12.万德·m·z,盖洛维·a·e,川崎等。分次但非单剂量放射治疗在与抗ctla-4抗体结合时诱导免疫介导的脓肿效应[j]。临床癌症研究,2009,15(17): 5379-5388。

13.Bernstein m . b ., krishnan s ., Hodge j . w .,等.免疫疗法和立体定向消融放射疗法:一种治疗方法?[j]。《自然评论临床肿瘤学》, 2016,13(8): 516。

14.彭宝荣,李晓明,等.立体定向体放疗后pembrolizumab与单纯pembrolizumab治疗晚期非小细胞肺癌的随机ⅱ期研究:pembro-rt研究[.临床肿瘤学杂志,2018,36(15_suppl): 9023。

15.引用该论文李建华,王志平,等.碳离子放射治疗与免疫治疗相结合的前景:小鼠模型的证据与进展[.国际粒子疗法杂志,2016,3(1): 61-70。

16. zheng x, fang z, liu x, et al. increased vessel perfusion predicts the efficacy of immune checkpoint blockade[j]. the journal of clinical investigation, 2018

浙江11选5